作者：东南大学附属中大医院 刘必成
又 是 一 年 清 明 时心血管疾病（CVD）是导致慢性肾脏病（CKD）患者死亡的首位原因，约占总死亡率的44%~51%。CKD患者CVD发病原因复杂，临床表现多样，其中由钙磷代谢紊乱引起的血管钙化和心脏瓣膜钙化是患者突出的表现。加强钙磷代谢管理，遏制心血管钙化越来越成为CKD-CVD管理的关键。本文对此进行扼要讨论。
教授刘必成现任：东南大学医学院院院长，东南大学肾脏病研究所所长，东南大学首批首席教授（二级），国家重点研发计划首席科学家，主任医师，博士生导师， ISN fellow, Vebleo Fellow
兼任：国际肾病学会Fellowship委员会委员，东北亚肾病学会委员，中华肾脏病学会副主任委员，中国肾脏生理学会副主任委员，中国研究型医院学会肾脏病分会副主任委员，华东肾病协会主任委员，Frontier Physiol副主编等学术职务。
荣誉：享受国务院政府特殊津贴，国家卫健委突出贡献中青年专家，江苏省突出医学成就奖获得者，江苏省首批卫生领军人才
研究方向：慢性肾脏病发生机制及诊治新技术研究，主持国家重点研发计划、国家自然基金重点（2项）、重大国际合作等课题30余项
发表著作：累计发表中英文论文530余篇，其中在Sci Advances, JASN, KI, Cell Death Differ, Diabetes等SCI收录杂志发表论文220多篇，总IF>2000，主编中英文著作8部，副主编、参编著作48部
获奖成果：国家科技进步二等奖1项，教育部自然科学一等奖等省部级科技成果一等奖3项，二等奖3项，其他成果奖11项，申请国家发明专利11项，授权专利6项，入选全球顶级科学家和Elsevier全球高被引科学家
>>>“心“现状：CVD导致约50%的CKD患者死亡，早防早治，刻不容缓
CKD患者属于CVD高危人群，肾小球滤过率每降低10 mL/(min·1.73 m2），CVD的危险增加5%；血清肌酐每升高0.1mg/dL，CVD风险增加4%。而CVD是影响CKD 预后的最重要因素，也是导致CKD 患者死亡的首位原因，约占CKD 患者总死亡率的44%~51%，＞50％的透析患者死于CVD，风险高出普通人群20~30倍。
心血管钙化广泛存在于各期CKD患者中，并随病情进展急速升高。临床研究显示：40%~60%的CKD 3~5期患者存在冠状动脉和主动脉的钙化，而CKD 5期患者的钙化率高达80%~90%。一项针对39个肾脏中心中742例非透析CKD患者长达3年的随访研究显示：心血管钙化评分与患者全因死亡（HR 2.07，95% CI 1.07~4.01，P=0.03）和心血管死亡（HR 3.46，95% CI 1.27~9.45，P=0.02）独立相关，且评分越高，风险越大。
因此，充分认识血管钙化的危险因素，早期发现血管钙化，并采取有效的防治措施，对于降低CKD患者CVD的病死率具有重要的临床意义。
>>>“心”对策：控制高磷、避免高钙，是改善CKD患者心血管预后的关键策略
预防CKD患者血管钙化首先需要加强血管钙化的筛查：2019中国慢性肾脏病-矿物质和骨异常（CKD-MBD）管理指南推荐应从CKD 1期着手，至少应从CKD 3a 期开始对患者进行血管钙化的筛查和监测；2017改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐对CKD 3a~5D期患者检测是否存在血管钙化。其次，控制诱发因素：CKD患者血管钙化的发生与诸多诱发因素相关，其中高血磷和高血钙与血管钙化关系最为密切。一项针对439名无心血管疾病的中期CKD患者的研究显示：血磷每升高约0.3mmol/L，患者冠脉钙化增加21%，胸主动脉钙化增加33%，主动脉瓣钙化增加25%，二尖瓣钙化增加62%。高磷、高钙均可分别诱导血管平滑肌细胞钙化，并且高磷、高钙同时存在时，钙化程度更高。
国内外指南均强调，CKD血管钙化防治应遵循以下原则：①早期防治高磷血症；②避免高钙血症；③积极治疗继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）。
有关高磷血症的治疗，对磷结合剂的选用应密切关注其对血管钙化可能的影响。中国透析钙化研究（CDCS）显示：我国应用磷结合剂的CKD患者中，钙剂使用比例高达88.7%，非含钙磷结合剂仅为11.3%。一项针对148名CKD 3~4期患者的随机对照试验研究显示：补充钙剂可促进CKD非透析患者冠状动脉及腹主动脉钙化。一项纳入30项研究的综述研究显示，与非含钙磷结合剂相比，含钙磷结合剂增加CKD 2~5期患者的心血管死亡及全因死亡率。因此，美国国家肾脏基金会肾病预后质量倡议（KDOQI）及KDIGO对于CKD患者钙剂摄入的要求也是越来越严格。
图1.权威指南对钙摄入的要求越来越严格
由此可见，尽管目前临床常用的磷结合剂有多种选择，但对于非透析患者还是要注意“降磷兼顾稳钙”。目前有多种非含钙磷结合剂在我国问世，为CKD-MBD治疗提供了更多的选择，应加强患者教育，将其纳入医保报销范围，以便让广大CKD患者能从中获益。
>>>“心“选择：碳酸司维拉姆获批非透析高磷血症适应证，血管钙化防治有了新药物
非含钙磷结合剂碳酸司维拉姆于去年7月正式获批非透析CKD患者高磷血症适应证，全面实现透析与非透析CKD高磷血症人群全覆盖，为我国广大CKD患者早期CKD-MBD管理带来了有效治疗手段。在降磷疗效方面，一项针对100例CKD 4期患者的、随机、开放、前瞻性研究显示：与醋酸钙相比，碳酸司维拉姆降磷效果更佳，同时还可显著降低成纤维细胞生长因子23（FGF-23）的水平。针对INDEPENDENT研究亚组人群[CKD 3~4期合并冠状动脉钙化（CAC）并进行饮食磷控制的患者]进行的事后分析显示：与碳酸钙相比，碳酸司维拉姆显著延缓非透析CKD患者钙化进展（P<0.001），显著延缓患者进入透析的时间（P<0.0278）以及患者的全因死亡率（P=0.0229）。
图2.INDEPENDENT 研究事后分析
另一项纳入美国9047例成人非透析CKD高磷血症患者的全国性回顾性真实世界倾向性评分匹配（PSM）队列研究显示，随访3年内非透析CKD高磷血症患者接受碳酸司维拉姆治疗相较于接受含钙磷结合剂（CPB）治疗可显著减少主要终点肾脏替代治疗（RRT，包括血液透析、腹膜透析和肾脏移植）的发生率16%；显著减少次要终点主要心血管不良事件（MACE，本研究中定义为非致死性心梗、卒中和全因死亡）发生率9%，减少MACE+（本研究中定义为MACE、不稳定性心绞痛及心衰）发生率12%。
一项针对西班牙12个中心的966例非透析CKD 4~5期患者、为期3年的研究显示：司维拉姆治疗的患者总体全因死亡率显著降低，而钙剂组未见该获益，提示碳酸司维拉姆可改善患者长期预后。
图4.碳酸司维拉姆治疗3年对CKD非透析患者生存的影响
>>>“心”需求：提高药物可及性，造福更多CKD非透析患者
长期以来，我国可供临床选择的CKD早期非含钙降磷药物极为有限，降磷获益与用药风险（高钙血症、心血管钙化风险等）的两难抉择一直困扰着广大的肾科医师。碳酸司维拉姆在中国获批非透析高磷血症治疗适应证，为CKD非透析患者尽早启动高磷血症管理、预防心血管钙化、延缓病情进展及改善长期预后提供了有效的新选择。
我国CKD疾病负担沉重，心血管钙化防治形势日益严峻，早防早治的临床需求迫切。将非含钙磷结合剂纳入医保，让临床医师对CKD早期钙磷代谢紊乱管理有了更有效手段，使CKD-MBD的血磷管理真正做到有的放矢，更加精准。
从医疗经济学角度来看，将非含钙磷结合剂纳入医保有利于CKD患者减少总体医疗支出。若CKD早期缺乏有效安全的降磷药物，可能加速CKD患者肾衰进程，更快进入肾脏替代治疗，不仅严重影响患者生存质量，治疗费用也将成倍上升。
>>>总结
CVD是导致CKD 患者死亡的首位原因，约占总死亡率50%。加强CKD患者CVD防治是临床重大需求。心血管钙化是CVD常见临床表现，与CKD患者特有的钙磷代谢紊乱有关。早期加强钙磷代谢紊乱管理，有效遏制心血管钙化对降低CVD发病率和死亡率具有十分重要的意义。非含钙磷结合剂作用机制独特，不吸收无蓄积，高效降磷，同时不升高血钙，可有效防治心血管钙化，从而降低患者全因死亡风险。应提高认识，加强教育，不断提高医保药物可及性，从而让更多CKD患者从中受益。
MAT-CN-2215933
