主要抗体缺乏(PAD)疾病，包括常见可变免疫缺陷(CVID)，与胃肠道感染和炎症性肠病的风险增加有关。然而，关于PAD(特别是CVID)与显微结肠炎(MC)风险之间关系的数据有限。
我们对1997年至2017年间诊断为MC的瑞典成年人进行了一项全国性的病例对照研究(n=13,651)。通过瑞典组织病理学报告加强流行病学(ESPRESSO)研究，从瑞典所有病理部门检索活检证实的MC数据。我们使用国际免疫学会联盟(IUIS)表型分类来定义显性抗体缺乏症。MC患者按年龄、性别、日历年和县与人口对照相匹配。我们使用逻辑回归来估计校正优势比(aORs)和95%置信区间(ci)。
MC组PAD患病率为0.4%，对照组为0.05%。调整潜在混杂因素后，aOR为7.29 (95%CI 4.64-11.63)。与其他抗体缺陷(aOR 6.16, 95% CI 3.79-10.14)相比，CVID的相关性更高(aOR 21.01, 95% 5.48-137.44)。在探索性分析中，PAD和MC之间的相关性在男性中尤为明显(aOR 31.73, 95% CI 10.82-135.04)。
在这项基于人群的研究中，主要抗体缺乏与MC风险增加有关，尤其是在男性中。遇到这些患者的临床医生应考虑详细的感染史和抗体缺乏筛查。
显微镜下结肠炎(MC)是一种大肠炎症性肠病(IBD)，包括两种组织学亚型，胶原性结肠炎(CC)和淋巴细胞性结肠炎(LC)。MC的诊断需要组织学证实结肠内有炎症浸润。标准按MC亚型划分，LC定义为存在> 20淋巴细胞/100上皮细胞，CC定义为上皮下胶原纤维扩张(直径> 10μm)伴淋巴细胞浸润[1]。MC主要影响老年人，占慢性水样腹泻的20%[2,3,4]。其发病机制在很大程度上尚不清楚，但与HLA祖先单倍型8.1、病理性T细胞活化和肠道生态失调有关[5,6,7,8,9]。既往有胃肠道(GI)感染、自身免疫或服用某些药物的患者发生MC的风险增加[10,11,12,13]。MC患者感染相关死亡率增加，进一步证明了免疫反应失调在该疾病中的影响[14]。
主要抗四川爱华学院体缺陷(PAD)是由低水平或低功能的循环抗体定义的。在这一分类中，常见可变免疫缺陷(CVID)是世界范围内最常见的症状性原发性免疫缺陷。CVID的患病率高达1:25,000，最常见于20-40岁的人群，性别易感性相同，尽管与女性相比，男性的发病年龄更早，病程更严重[15,16,17,18,19]。CVID是一种由免疫功能受损和失调引起的感染风险增加的疾病。诊断需要低IgG合并低IgA/IgM，疫苗反应受损，并排除继发原因。虽然CVID患者通常表现为复发性或非典型感染，但超过30%的患者表现为非感染性、自身炎症性胃肠道表现[20,21,22]。
慢性腹泻是CVID中最常见的胃肠道并发症，源于小肠或结肠的感染或自身炎症。特别是，非感染性胃肠道并发症与生活质量下降和死亡风险增加三倍有关[23,24]。尽管如此，大多数关于CVID患者胃肠道并发症的研究主要反内蒙古科技大学包头师范学院映了单中心或多中心的经验，并且没有基于人群的研究系统地评估PAD患者各种胃肠道炎症的风险。一些证据表明，MC可能是CVID患者炎症性腹泻的常见原因。首先，CVID的主要胃肠道组织病理学表现包括上皮和固有层中CD8 + T细胞淋巴细胞聚集和Th1细胞因子升高，这被认为是MC的标志性组织学表现[25,26]。其次，复发性胃肠道和肺部感染是MC的危险因素，是CVID最常见的临床表现[13,27]。最后，芬兰最近至少有一项研究表明，在163例CVID患者和胃肠道表现中，高达10%的患者发展为MC[28]。因此，我们在瑞典开展了一项全国性的组织病理学队列研究，研究PAD，特别是CVID与MC风险之间的关系。
我们的研究小组先前已经描述了瑞典识别MC病例的方法[10,29,30]。简要地说，ESPRESSO(瑞典组织病理学报告加强流行病学)队列是一项全国性的组织病理学研究。该研究纳入了瑞典所有28个病理部门1965年1月至2017年4月的胃肠道活检数据[31]。ESPRESSO每份病理报告中提供的信息包括个人身份号码、活检日期、解剖位置和形态，符合系统化医学命名法(SNOMED)编码系统(CC: M40600, LC: M47170)。该研究调查了1997年至2017年的所有MC病例，因为直到20世纪90年代末才出现MC的常规诊断。确认MC诊断的方法之前已经得到验证，将SNOMED代码与医学图表进行比较，阳性预测值为95%[32]。MC诊断的时间定义为第一次有指示性组织病理学发现的活检。考虑到CVID患者组织病理结果的复杂性，我们也单独审查了CVID和MC患者的自由文本病理报告。该研究得到了斯德哥尔摩伦理审查委员会的批准。采用基于登记册的方法放弃知情同意[33]。
厦门理工学院招生办患有MC的个体与5个来自瑞典总人口登记的没有MC或任何先前GI活检的人群比较者相匹配。匹配基于诊断时的年龄、性别、日历年和县，并通过使用分配给所有瑞典居民的个人身份号码进行匹配[34]。
利用瑞典多代登记册(瑞典多代登记册是总人口登记册的一个组成部分)确定MC患者的全兄妹[34]。
瑞典患者登记册包括全国范围内住院患者和专科门诊患者的个人数据。PAD患者使用国际疾病分类(ICD)第10版CVID或主要抗体缺陷免疫缺陷编码进行识别，并根据2022年更新的国际免疫学会联盟(IUIS)分类进行定义[35]。患者在此被称为PAD，进一步细分为遗传性低γ -球蛋白血症患者，在本分析中包括1例患者，以及年龄大于4岁的CVID患者(“CVID”)或其他主要抗体缺陷患者(“其他PAD”)(表S1)。为了保持术语的一致性，我们采用了精确的ICD第10版措辞。这包括遗传性低丙种球蛋白血症的编码，这是指常染色体隐性和x连锁的丙种球蛋白血症病例。这也包括非家族性低γ球蛋白血症，这是一个非特异性和异质性的术语。对于具有多个不同ICD第十版PAD代码的参与者，选择最接近MC诊断日期的具体诊断。瑞典患者登记册中的诊断编码已被验证，其阳性预测值通常在85%至95%之间[36]。
总人口登记簿包含年龄、性别、出生国家、居住地等人口统计信息[33]。利用瑞典处方药登记册收集免疫球蛋白治疗的数据(表S2)[37]。本注册表包含自2005年7月1日起所有基于解剖治疗化学(ATC)分类系统的配药信息。如果参与者在MC诊断或对照指数日期之前有给药记录，则定义为接受替代免疫球蛋白治疗。与CVID和MC相关的合并症信息从瑞典患者总登记册中收集。这包括胃肠道感染史和/或肺部感染史(表S3)。还收集山东经济技术学院了其他免疫相关诊断(表S4)，以及继发性免疫缺陷的原因(表S5)。有1次或1次以上记录的患者被认为有阳性的合并发病史。
我们对1997年1月1日至2017年12月1日在瑞典诊断为MC的所有个体进行了病例对照研究，按年龄、性别、日历年和居住县与5个人口对照相匹配。有和没有MC的个体被建模为CVID或其他PAD的既往诊断。先前瑞典人群数据中定义的炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)患者在索引日期时被排除在本研究之外(图1)[38]。对于我们的初步分析，我们使用逻辑回归模型来估计比值比(OR)和95%置信区间(CI)，并调整我们的模型以匹配因素，包括年龄、性别、县、日历年以及其他潜在的混杂因素，包括免疫介导的疾病。
合格的研究参与者流程图。UC溃疡性结肠炎
我们进行了一些敏感性和探索性分析，以进一步表征CVID，其他主要抗体缺陷和MC风险之间的关系。首先，我们试图通过进一步调整这些因素的模型来确定我们的发现是否由胃肠道和/或肺感染介导。接下来，我们调查了这种关系是否受到MC之前诊断的相关非感染性免疫相关合并症的影响。我们还将主要暴露者重新定义为仅IgA缺乏症、仅非家族性低γ球蛋白血症或不包括遗传性低γ球蛋白血症的CVID，以根据特定类型的免疫缺陷检查我们观察到的关联。为了解释PAD错误分类的潜在来源，我们考虑了与继发性免疫缺陷相关的暴露的影响。继发性免疫缺陷可能源于免疫球蛋白产生减少(免疫抑制、恶性肿瘤、营养不良、人类免疫缺陷病毒)，或免疫球蛋白损失增加(通过胃肠道、肾脏或皮肤)[39];因此，我们排除了患有人类免疫缺陷病毒、骨髓或淋巴细胞恶性和恶性前病变、肠道吸收不良(蛋白质丧失性肠病的替代方法)、肾病综合征、严重烧伤或营养不良的个体(表S3、表S5)。最后，我们探讨了性别、诊断为CVID的年龄(< 50岁vs≥50岁)、从PAD诊断为MC的时间(< 1年、1至< 5年、≥5年)和不同日历时间段(1997-2006年、2007-2011年、2012-2017年)之间的关系。最后，为了考虑共同的遗传和早期环境因素，我们使用未受影响的兄弟姐妹比较物来检查PAD与MC风险之间的关系(表S6)。
使用R 3.5.1版本(R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria)进行统计分析。P值< 0.05为有统计学意义。
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排除后，我们纳入了13651名MC个体(4410 CC, 9241 LC)，与65,497个人群对照相匹配。MC的平均诊断年龄为60.6岁(标准差为16.7)，以50岁以上(76.6%)和女性(72.3%)居多。大多数患有MC的参与者在2007年之后被诊断出来(67.4%)(表1)。
研究人员调查了PAD与MC风险之间的关系。在MC患者中，有50人曾被诊断为PAD，其人群频率为1 / 273(0.37%)，显著高于人群对照组(0.046%，1 / 2183)。在调整了年龄、性别、日历年、县和免疫介导性疾病的匹配因素后，调整后的OR [aOR]为7.29 (95% CI 4.64-11.63)， CVID患者的相关性更强(aOR为21.00;95% CI 5.47-137.42)，与其他PAD相比(aOR 6.16;在MC、CC (aOR 7.16 (95%CI 3.10-17.35)和LC (aOR 7.46 (95%CI 4.37-13.03)的组织学亚型中，PAD和MC之间的相关性仍然显著(表S7)。
我们考虑了几种敏感性分析(表3)。首先，我们评估了继发性免疫缺陷可能导致暴露错误分类的可能性。在排除指数日期之前继发性免疫缺陷患者后，PAD与MC风险之间的关联仍然显著(aOR 6.9;95%可信区间4.31 - -11.24)。其次，我们将PAD病例定义为接受替代免疫球蛋白治疗的患者，因此将我们的分析限制在2006年7月1日之后，也就是瑞典开始使用处方药注册1年后。与我们的主要分析类似，PAD与免疫球蛋白治疗与MC风险增加相关(aOR 3.11;95%CI 2.02-4.73)，尽管相关性较小。第三，我们从我们的PAD定义中排除了遗传性低γ -球蛋白血症的参与者，因为这些病例富含单基因缺陷，这可能是观察到的关联的原因。在排除这些诊断后，PAD与MC之间的关系仍然具有统计学意义(aOR 7.12;95%可信区间4.53 - -11.38)。第四，考虑到非家族性低γ球蛋白血症的诊断异质性(aOR 6.49;95%CI 2.82-15.72)， IgA缺乏(aOR 17.64;95%CI 7.68-47.72)，考虑到其参与粘膜免疫，观察到类似的结果。最后，我们考虑了病理学家错误编码PAD患者中MC病例的可能性，因此回顾了他们的组织学报告。在50例既往诊断为PAD的MC病例中，21例(42%)可获得组织学报告文本。其中，20/21例(95%)经病理评价具有明确的MC特征，其余1例报告具有非特异性结肠炎特征，提示与cvid相关的不确定性结肠炎。
在探索性分析中，我们通过性别、诊断年龄、从PAD到MC诊断的年份和日历周期等不同的层次研究了PAD和MC之间的关系。男性MC患者中PAD患病率为1 / 189(0.53%)，而女性为1 / 329(0.30%)。具体来说，我们观察到性别差异(p - interaction=0.0047)对男性PAD患者的aOR (31.72) (95%CI 10.82-135.03)的影响，而女性PAD患者的aOR为4.68 (95%CI 2.76-7.97)(表4)。< 50岁的患者患MC的风险更高(aOR 12.68;95%CI 5.19-35.50)与≥50岁的患者相比(aOR 5.93;95%CI 3.50-10.19)，尽管对相互作用存在的正式统计检验不显著(p - interaction=0.073)。然后，我们检查了PAD诊断时间与索引日期之间的关系。尽管在1年内被诊断为PAD的患者中，MC风险的效应估计幅度最高(aOR 19.82;95%CI 4.95-131.61)，风险在1 < 5年内保持升高(aOR 6.30;95%CI 3.01-13.59)和≥5岁(aOR 6.50;95%CI 3.48 ~ 12.50)， p交互作用=0.40。不同日历期的PAD和MC风险无显著差异(表4)。当对CVID和其他PAD患者进行分层时，这些关系基本保持不变(表S8，表S9)。我们还探讨了PAD与MC风险之间的关联可能通过反复感染介导的可能性，因此进一步调整了我们对PAD中最常见感染的主要分析，包括胃肠道感染和肺感染。考虑GI因素后，MC的aOR无显著变化(aOR为7.49;95%CI 4.76-11.97)或心肺(aOR 7.13;95%CI 4.54-11.38)感染。最后，我们考虑到我们观察到的关联可能与共同的遗传或早期环境因素有关，因此用未受影响的兄弟姐妹作为对照来检验我们的关联。与未受影响的兄弟姐妹相比，PAD发生MC的aOR为3.6 [95%CI 1.97-6.91]， CVID发生MC的aOR为5.00 [95%CI 1.21-20.65]。
通过一项全国性的病例对照研究，我们发现PAD患者患MC的风险显著增加。在CVID亚型和男性中，PAD和MC的相关性更强。有趣的是，复发性胃肠道或肺部感染并没有介导这些关联。我们的研究结果在几个敏感性分析中都是稳健的。
先前的研究已经检查了PAD非感染性胃肠道表现的流行病学，主要是CVID。其中包括Pikkarainen等人，他们最近对芬兰132例CVID患者的胃肠道疾病患病率进行了横断面分析。研究人员发现，约5%的CVID患者患有MC，另有7%患有不确定性结肠炎。当将参与者限制为仅具有CVID和GI表现的患者时，MC患者的比例增加到10%，不确定结肠炎患者的比例增加到14%[28]。Malamut等人对50名患有CVID和已知胃肠道并发症的法国参与者进行了回顾性分析，发现26%患有MC(23%为淋巴细胞性结肠炎，3%为胶原性结肠炎)，另有25%患有不明原因的急性结肠炎[40]。其他几项研究估计，CVID队列中MC的患病率在0.1%至10%之间[41,42,43,44]。相比之下，之前没有研究调查已经诊断为MC的队列中CVID的患病率。我们检查了MC中PAD的患病率，发现患病率为0.4%，CVID的患病率为0.1%。在MC的组织学亚型中，CC的患病率为0.1%，而LC在PAD患者中为0.3%。有趣的是，男性MC患者的PAD患病率为0.53%，而女性为0.30%。除了已确定的IgA缺乏与乳糜泻之间的联系外，其他PAD中非感染性、炎症性胃肠道疾病的研究较少[45]。因此，我们在全国范围内研究了PAD及其亚型与MC风险之间的关系，这是第一个提出这种关系的人群估计。
我们的发现在生物学上是合理的。抗体缺乏的患者发生自身炎症并发症的风险增加。CVID的非感染性、炎性表现与T细胞和b细胞功能障碍有关[17,46]。与IBD相比，CVID的胃肠道炎症可能具有独特的炎症驱动因素，干扰素(IFN)- γ和IL-12升高[26]。重要的是，CVID患者的炎性胃肠道和肝脏并发症的免疫表型显示CD3 + CD8 + T细胞的外周和组织聚集，这是MC的标志性组织学发现[28,40,47]。也有越来越多的证据表明，上皮屏障功能和肠道微生物群可能在CVID患者的炎症表现中发挥作用。最近，Ho等人通过提高肠道通透性标志物，通过测量16S rDNA增加细菌肠道易位，雄辩地证明了CVID患者非感染性炎症并发症的上皮完整性受损，并证明了干扰素(IFN)- γ信号增加驱动的全身免疫激活[48]。因此，这些变化可能使PAD患者易患MC。不幸的是，PAD患者肠道微生物群的变化尚未得到充分研究[49]。但一些针对PAD特定亚型(如选择性IgA缺乏症)的研究表明，其多样性降低，致病菌增加，这可能反过来增加MC的风险[50]。
我们还注意到，PAD与特异性CVID和男性MC风险之间的更强关联，可能至少部分与疾病发病年龄更早和更严重的免疫表型有关，特别是该人群中较低的平均IgM水平和较低的同型转换记忆B细胞比例[51]。这种关联在其他系统性和器官特异性自身免疫性并发症中尚未报道[19,24]。然而，需要进一步的研究来重复我们的发现，并阐明这些关联的潜在生物学机制。
我们的研究有几个值得注意的优点。首先，考虑到基于人群的代表性和前瞻性收集的数据，我们的研究结果不太可能倾向于选择和回忆偏差。这与免疫缺陷疾病的研究尤其相关，这些研究往往依赖于从三级或转诊学术中心招募人员。根据来自瑞典登记数据的ICD-10编码，估计2021年CVID的患病率为1:27 000[52]。这些值与本研究中使用的免疫缺陷人群对照样本相吻合。其次，本研究的结果测量指标MC以及分层和亚分析中使用的变量已经得到了广泛的验证，具有很高的阳性预测值[30,31,36]。众所周知，PAD患者的炎症性胃肠道疾病，特别是CVID，是异质性的，在注册数据中可能无法捕获组织病理学的特殊性。如前所述，在CVID中，很大一部分结肠炎似乎是非特异性的[28,40]。为了进一步限制错误分类，我们通过直接回顾病理报告完成了对PAD患者MC病例的额外验证，并表明即使在这一组中，MC的诊断也是高度准确的。与多个瑞典注册中心的联系使我们能够进行一些探索性和敏感性分析，以检查这些关联的稳健性。
应该注意到几个研究的局限性。我们无法获得详细的个人免疫表型数据，因此无法使用既定标准确认每个PAD病例[17]。然而，我们注意到参与者是在亚专科诊所诊断的，在瑞典患者登记中，诊断编码已被证明具有极好的阳性预测值(85%-95%)[36]。考虑到一些本应提高诊断准确性的敏感性分析，PAD误分类的影响被进一步最小化。在进行分层分析时，考虑到有限的样本量，我们没有足够的能力来检查PAD亚型(CVID和其他一抗缺乏症)的风险，或者特定类型的感染是否改变了这种关系。我们注意到IgA缺乏症和MC之间存在强烈的关联，尽管这可能与对照参与者中IgA缺乏症的患病率较低(0.009%)有关，与瑞典既定的一般人群估计相比。这可能是由于研究对照组的特定人口统计学特征(即主要是老年妇女)，或如何测量IgA缺乏症(与指定的ICD-10诊断进行筛查)[53,54]。由于样本量小，我们也无法调整药物的使用(包括长效抗生素、免疫抑制、质子泵抑制剂(PPIs)和非甾体抗炎药(NSAIDs))。b细胞消耗剂，如利妥单抗，与抗体缺乏和显微镜下结肠炎相关[55]。PPIs、非甾体抗炎药和免疫检查点抑制剂也与MC相关，理论上可以通过改变肠道通透性和微生物组来影响PAD自身免疫并发症的风险[12,56]。最后，当将人群限制在MC诊断前开始免疫球蛋白替代的人群时，PAD和MC之间的关系减弱，尽管仍然显著。这可能与较低的胃肠道或肺部感染发生率或免疫缺陷矫正率有关。然而，关于使用免疫球蛋白替代品的进一步细节有限，因此，这一发现的意义仍不清楚。
在这里，我们发现PAD，特别是CVID与MC的风险显著增加有关，尤其是在男性中。目前，关于MC临床方法的临床指南涉及停用潜在的罪魁祸首药物，以及评估腹泻的其他原因，但没有讨论主要的抗体缺乏[57,58]。此外，虽然治疗MC的标准护理包括使用布地奈德，但目前尚无fda批准的治疗方法[59]。我们提出了一种以男性为主并与原发性免疫缺陷相关的新的MC内型。临床医生应该意识到这种关系，并考虑对患有MC和反复感染史的男性进行抗体缺乏检查。
以下是电子补充材料的链接。
下载原文档：https://link.springer /content/pdf/10.1007/s10875-023-01499-3.pdf
资讯来源：http://58ziyuan /news/93813/
